Sveitsiläinen kemisti Albert Hofmann syntetisoi LSD:n ensimmäisen kerran vuonna 1938 lysergihaposta käyttämällä viljasientä yrittäessään kehittää uutta analeptista lääkettä. Hofmann havaitsi sen pahamaineiset vaikutukset sen jälkeen, kun hän vahingossa imeytyi suhteellisen suuren määrän ihonsa läpi. Myöhemmin LSD herätti poikkeuksellista kiinnostusta psykiatriaa kohtaan 1950-luvulla ja 1960-luvun alussa, ja Sandoz jakoi sitä tutkijoille yrittääkseen löytää kaupallista käyttöä.
Psykiatrit harjoittivat LSD-avusteista psykoterapiaa 1950- ja 1960-luvuilla lupaavilla tuloksilla alkoholismin kaltaisten sairauksien hoidossa. LSD:stä ja muista psykedeeleistä tuli synonyymejä vastakulttuuriliikkeelle, joka johti siihen, että LSD:tä pidettiin uhkana Yhdysvaltain hallinnolle, ja se nimettiin myöhemmin luettelon I aineeksi vuonna 1968.
